Ciclo de Krebs
El
ciclo de Krebs (ciclo del ácido cítrico o ciclo de los ácidos tricarboxílicos)1
2 es una ruta metabólica, es decir, una sucesión de reacciones químicas, que
forma parte de la respiración celular en todas las células aeróbicas. En
células eucariotas se realiza en la matriz mitocondrial. En las procariotas, el
ciclo de Krebs se realiza en el citoplasma
En
organismos aeróbicos, el ciclo de Krebs es parte de la vía catabólica que
realiza la oxidación de glúcidos, ácidos grasos y aminoácidos hasta producir
CO2, liberando energía en forma utilizable (poder reductor y GTP).
El
metabolismo oxidativo de glúcidos, grasas y proteínas frecuentemente se divide
en tres etapas, de las cuales el ciclo de Krebs supone la segunda. En la
primera etapa, los carbonos de estas macromoléculas dan lugar a moléculas de
acetil-CoA de dos carbonos, e incluye las vías catabólicas de aminoácidos (p.
ej. desaminación oxidativa), la beta oxidación de ácidos grasos y la
glucólisis. La tercera etapa es la fosforilación oxidativa, en la cual el poder
reductor (NADH y FADH2) generado se emplea para la síntesis de ATP según la
teoría del acomplamiento quimiosmótico.
El
ciclo de Krebs también proporciona precursores para muchas biomoléculas, como
ciertos aminoácidos. Por ello se considera una vía anfibólica, es decir,
catabólica y anabólica al mismo tiempo.
El
Ciclo de Krebs fue descubierto por el alemán Hans Adolf Krebs, quien obtuvo el
Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1953, junto con Fritz Lipmann.
Reacciones del ciclo de
Krebs
El
ciclo de Krebs tiene lugar en la matriz mitocondrial en la célula eucariota
Ciclo
de Krebs en la matriz mitocondrial.
El acetil-CoA
(Acetil Coenzima A) es el principal precursor del ciclo. El ácido cítrico (6
carbonos) o citrato se obtiene en cada ciclo por condensación de un acetil-CoA
(2 carbonos) con una molécula de oxaloacetato (4 carbonos). El citrato produce
en cada ciclo una molécula de oxaloacetato y dos CO2, por lo que el balance
neto del ciclo es:
Acetil-CoA
+ 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2 H2O → CoA-SH + 3 (NADH + H+) + FADH2 + GTP + 2
CO2
Los
dos carbonos del Acetil-CoA son oxidados a CO2, y la energía que estaba acumulada
es liberada en forma de energía química: GTP y poder reductor (electrones de
alto potencial): NADH y FADH2. NADH y FADH2 son coenzimas (moléculas que se
unen a enzimas) capaces de acumular la energía en forma de poder reductor para
su conversión en energía química en la fosforilación oxidativa.
El
FADH2 de la succinato deshidrogenasa, al no poder desprenderse de la enzima,
debe oxidarse nuevamente in situ. El FADH2 cede sus dos hidrógenos a la
ubiquinona (coenzima Q), que se reduce a ubiquinol (QH2) y abandona la enzima.
Las
reacciones son:
Molécula Enzima Tipo de reacción Reactivos/
Coenzimas Productos/
Coenzima
I.
Citrato 1. Aconitasa Deshidratación H2O
II.
cis-AconitatoNota 1 2. Aconitasa Hidratación H2O
III.
Isocitrato 3. Isocitrato
deshidrogenasa Oxidación NAD+ NADH + H+
IV.
Oxalosuccinato 4. Isocitrato
deshidrogenasa Descarboxilación
V.
α-cetoglutarato 5.
α-cetoglutarato
deshidrogenasa Descarboxilación oxidativa
NAD+ +
CoA-SH NADH
+ H+
+ CO2
VI.
Succinil-CoA 6. Succinil CoA sintetasa Hidrólisis GDP
+ Pi GTP
+
CoA-SH
VII. Succinato 7.
Succinato deshidrogenasa Oxidación FAD FADH2
VIII.
Fumarato 8. Fumarato Hidratasa Adición (H2O) H2O
IX.
L-Malato 9. Malato deshidrogenasa Oxidación NAD+ NADH + H+
X.
Oxalacetato 10. Citrato sintasa Condensación
Visión simplificada y
rendimiento del proceso
El
paso final es la oxidación del ciclo de Krebs, produciendo un oxaloacetato y
dos CO2.
El
acetil-CoA reacciona con una molécula de oxaloacetato (4 carbonos) para formar
citrato (6 carbonos), mediante una reacción de condensación.
A
través de una serie de reacciones, el citrato se convierte de nuevo en
oxaloacetato.
Durante
estas reacciones, se substraen 2 átomos de carbono del citrato (6C) para dar
oxalacetato (4C); dichos átomos de carbono se liberan en forma de CO2
El
ciclo consume netamente 1 acetil-CoA y produce 2 CO2. También consume 3 NAD+ y
1 FAD, produciendo 3 NADH + 3 H+ y 1 FADH2.
El
rendimiento de un ciclo es (por cada molécula de piruvato): 1 ATP, 3 NADH +3H+,
1 FADH2, 2CO2.
Cada
NADH, cuando se oxide en la cadena respiratoria, originará 2,5 moléculas de ATP
(3 x 2,5 = 7,5), mientras que el FADH2 dará lugar a 1,5 ATP. Por tanto, 7,5 +
1,5 + 1 GTP = 10 ATP por cada acetil-CoA que ingresa en el ciclo de Krebs.
Cada
molécula de glucosa produce (vía glucólisis) dos moléculas de piruvato, que a
su vez producen dos acetil-COA, por lo que por cada molécula de glucosa en el
ciclo de Krebs se produce: 4CO2, 2 GTP, 6 NADH + 6H +, 2 FADH2; total 32 ATP.
Regulación
Muchas
de las enzimas del ciclo de Krebs son reguladas por retroalimentación negativa,
por unión alostérica del ATP, que es un producto de la vía y un indicador del
nivel energético de la célula. Entre estas enzimas, se incluye el complejo de
la piruvato deshidrogenasa que sintetiza el acetil-CoA necesario para la
primera reacción del ciclo a partir de piruvato, procedente de la glucólisis o
del catabolismo de aminoácidos. También las enzimas citrato sintasa, isocitrato
deshidrogenasa y α-cetoglutarato deshidrogenasa, que catalizan las tres
primeras reacciones del ciclo de Krebs, son inhibidas por altas concentraciones
de ATP. Esta regulación frena este ciclo degradativo cuando el nivel energético
de la célula es bueno.
Algunas
enzimas son también reguladas negativamente cuando el nivel de poder reductor
de la célula es elevado. El mecanismo que se realiza es una inhibición
competitiva por producto (por NADH) de las enzimas que emplean NAD+ como
sustrato. Así se regulan, entre otros, los complejos piruvato deshidrogenasa y
citrato sintasa.
Eficiencia
El
rendimiento teórico máximo de ATP a través de la oxidación de una molécula de
glucosa en la glucólisis, ciclo del ácido cítrico, y la fosforilación oxidativa
es treinta y ocho (suponiendo tres equivalentes molares de ATP por NADH
equivalente y dos ATP por FADH2). En eucariotas, se generan dos equivalentes de
NADH en la glucólisis, que se produce en el citoplasma. El transporte de estos
dos equivalentes en la mitocondria consume dos equivalentes de ATP, reduciendo
de este modo la producción neta de ATP a treinta y seis. Además, las
ineficiencias en la fosforilación oxidativa debido a la fuga de protones a
través de la membrana mitocondrial y el deslizamiento de la ATP sintasa/bomba
de protones normalmente reduce la producción de ATP a partir de NADH y FADH2
por debajo del rendimiento máximo teórico.3 Los rendimientos observados son,
por lo tanto, más cercanos a ~ 2,5 ATP por NADH y ~ 1,5 ATP por FADH2,
reduciendo aún más la producción total neta de ATP a aproximadamente treinta.4
La evaluación del rendimiento total de ATP con recientemente revisado
relaciones de protones a ATP proporciona una estimación de 29,85 ATP por
molécula de glucosa.5
Evolución
Los
componentes del ciclo se derivaron de bacterias anaerobias, y es posible que
evolutivamente evolucionara más de una vez.6 En teoría existen varias
alternativas al ciclo, pero este parece ser el más eficiente. Si evolucionaron
varios ciclos de Krebs en forma alternativa, parece que convergieron en un
ciclo canónico.7 8
Principales vías que
convergen en el ciclo de Krebs
El
Ciclo de Krebs es una vía metabólica central en la que convergen otras, tanto
anabólicas como catabólicas. Ingresan al ciclo por diferentes metabolitos:
Acetil-CoA:
Glucolisis
Oxidación
de ácidos grasos
Producción
de colágeno
Malato:
Gluconeogénesis
Oxalacetato:
Oxidación
y biosíntesis de aminoácidos
Fumarato:
Degradación
de ácido aspártico, fenilalanina y tirosina
Succinil-CoA
Biosíntesis
de porfirina
Degradación
de valina isoleucina y metionina
Oxidación
de ácidos grasos
Alfa-cetoglutarato
Oxidación
y biosíntesis de aminoácidos
Citrato
Biosíntesis
de ácidos grasos y colesterol
NADH y
FADH
Fosforilación
oxidativa y cadena de transporte electrónico
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